产品描述

KPT-9274是一种具有口服活性的小分子化合物，是非竞争性的PAK4和NAMPT双重抑制剂。在cell-free的酶活实验中，对NAMPT的IC50值约为120 nM。

靶点（IC50 & Targe）

NAMPT,

PAK4

体外研究

在几种人类胃细胞癌细胞系中，KPT-9274可干扰PAK4和NAD生物合成途径，由而导致G2/M期转换减少、诱导细胞凋亡、减少细胞侵袭和迁移。KPT-9274对PAK4途径的抑制可减少核定位β-catenin、Wnt/β-catenin信号靶标cyclin D1和c-Myc[1]。

体内研究

对移植有786-O (VHL-mut)人类胃癌细胞的移植瘤动物模型进行KPT-9274给药，能引起浓度依赖性的肿瘤生长抑制作用，而没有明显毒性[1]。KPT-9274同样在通过皮下注射移植有胰腺导管腺癌和癌干细胞的移植瘤模型中具有显著的抗肿瘤活性。KPT-9274在体内具有良好的药代动力学特征，在小鼠中耐受良好，静脉注射或口服200 mg/kg剂量药物时，没有观测到毒性作用[2]。

细胞实验

Cell lines: 786-0, ACHN, Caki-1和U-2 OS细胞

Concentrations: 1μM 和 5μM

Incubation Time: 12小时

Method:利用transwell小室，检测体外细胞迁移和侵袭能力。对于细胞迁移实验，将1.5×104个细胞接种于聚碳酸酯滤器（polycarbonate filters），即上室。在上室和下室中加入0.6 ml生长培养基和DMSO（或KPT-9274）。孵育12小时后，用棉签擦去滤膜上侧的非侵袭细胞，将下侧细胞用甲醇固定，Giemsa solution染色。而对于细胞侵袭实验，在聚碳酸酯膜上实侧铺上一层Matrigel，将2.5×104个细胞接种于其上，孵育20小时。收集吸附于滤膜下层表面的细胞，在光学显微镜下进行计数。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 786-O (VHL-mut) human RCC xenograft model (nude mice)

Formulation: 58% Polyvinylpyrrolidone K30 + 21% methyl cellulose + 21% Phospholipon 90G

Dosages: 100 和 200 mg/kg

Administration: by oral gavage

(Only for Reference)

参考文献

[1] Abu Aboud O, et al. Mol Cancer Ther. 2016, 15(9):2119-29.