产品描述

Clofarabine抑制ribonucleotide reductase (IC50 = 65 nM)和DNA聚合酶的酶活性。

靶点（IC50 & Targe）

RR,65nM

体外研究

Clofarabine通过两种促进型和平衡型核苷转运蛋白，hENT1 和 hENT2，以及一种集中型核苷转运蛋白，hCNT253，有效地转运到细胞内。Clofarabine被细胞溶质中的激酶逐步磷酸化为核苷类似物Clofarabine 5′-单-，双-和三磷酸盐，然后进入细胞，Clofarabine三磷酸盐为活性形式。Clofarabine 5′-单-，双-和三磷酸盐不是核苷转运蛋白的底物，必须被5′-核苷酸酶酶促转化为它们的去磷酸化形式转运出细胞。Clofarabine三磷酸盐是核苷酸还原酶(IC50 = 65 nM)的有效抑制剂，推测通过调节亚基结合到变构位点。Clofarabine直接作用于线粒体，通过改变跨膜电位，将细胞色素C，凋亡诱导因子(AIF)，凋亡蛋白酶活化因子1 (APAF1)和caspase 9释放到细胞质。在多种白血病和实体肿瘤细胞系中，Clofarabine在体外表现出强的生长抑制作用和细胞毒性(IC50值= 0.028–0.29 μM)。Clofarabine能够增加HL6细胞中dCK的活性，也能增加K562细胞中ara-C单-，双-和三磷酸盐的形成。[1] Clofarabine (10 μM)抑制4-过氧氢环磷酰胺(4-HC)引起的修复，在慢性淋巴细胞白血病(CLL)淋巴细胞中，抑制峰值为5 μM细胞内浓度。Clofarabine (10 μM)与4-过氧氢环磷酰胺(4-HC)结合比各自单独使用能够产生更多的额外凋亡性细胞死亡。[2] Clofarabine (1 μM)与ara-C (10 μM)结合产生ara-CTP的生化调节作用，并协同杀死K562细胞。[3]

体内研究

在无胸腺裸鼠或重症联合免疫缺陷小鼠体内，Clofarabine腹腔内给药对各种皮下移植的人肿瘤移植物具有显著的活性。[1]

参考文献

[1] Bonate PL, et al. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5(10), 855-863.

[2] Yamauchi T, et al. Clin Cancer Res, 2001, 7(11), 3580-3589.

[3] Cooper T, et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2005, 55(4),