产品描述

Rociletinib (CO-1686, AVL-301)是一种不可逆的，选择性抑制突变型EGFR，在无细胞试验中作用于EGFRL858R/T790M和EGFRWT， Ki分别为21.5 nM和303.3 nM。Phase 2。

靶点（IC50 & Targe）

EGFR (L858R/T790M),21.5nM(Ki)

EGFR (wt),303.3nM(Ki)

体外研究

CO-1686抑制突变体EGFR表达的细胞中的p-EGFR，IC50的范围为62 到187 nM，同时抑制EGFR磷酸化，在三个WT EGFR 表达的细胞中，IC50 > 2,000 nM。CO-1686选择性抑制NSCLC细胞表达的突变体EGFR的生长，GI50范围为7 到 32 nM，并诱导细胞凋亡。CO-1686抗性NSCLC细胞系表现出上皮间质转化的信号和对AKT抑制剂增加的敏感性。[1]

体内研究

在所有EGFR突变模型，以及人EGFRL858R-和EGFRL858R/T790M表达的转基因小鼠体内，CO-1686引起剂量依赖性的显著的肿瘤生长抑制。[1]

激酶实验

抑制动力学研究:

N端GST标记的重组人野生型和T790M/L858R双重突变型EGFR，用于测定。Omnia连续读取法根据供应商提供的方法进行。

细胞实验

Cell lines: 表达突变型 EGFR (HCC827，PC9，HCC827-EPR，和 NCI-H1975)的 NSCLC 细胞系和表达 WT EGFR (A431，NCI-H1299，和 NCI-H358)的细胞系。

Concentrations: ~10 μM

Incubation Time: 72小时

Method: 细胞以3,000个细胞每孔接种于生长培养基，用5% FBS，2 mmol/L L-谷酰胺，和1% 青霉素-链霉素进行增补，使其粘附过夜，用连续稀释的测试化合物处理72小时。细胞活性通过CellTiter-Glo测定，并将结果表示为扣除背景的相对光单位，归一化为二甲基亚砜（DMSO）处理的相对值。生长抑制(GI 50)值由GraphPad Prism 5.04测定。MK-2206和XL-880化合物由Selleck化学药品得到。CI数据通过CalcuSyn产生。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 表达人EGFRL858R- 和 EGFRL858R/T790M的转基因小鼠。

Formulation: DMSO: Solutol HS15: PBS (5:15:80; v:v:v)

Dosages: ~50 毫克/千克

Administration: 口服灌胃

(Only for Reference)

参考文献

[1] Walter AO, et al. Cancer Discov. 2013. doi:10.1158/2159-8290