产品描述

Ipatasertib (GDC-0068)是一种高选择性的pan-Akt抑制剂，靶向作用于Akt1/2/3，在无细胞试验中IC50为5 nM/18 nM/8 nM，比作用于PKA选择性高620倍。Phase 2。

靶点（IC50 & Targe）

Akt1,5nM

Akt2,18nM

Akt3,8nM

体外研究

对一大组230种激酶测试，GDC-0068只抑制3种激酶，浓度为 1 μM 时抑制70%以上,(抑制PRKG1α,PRKG1β,和p70S6K时, IC50分别为98 nM, 69 nM, 和 860 nM)。GDC-0068 作用于Akt比作用于PKA 选择性高100倍以上，抑制Akt时 IC50为3.1 μM。GDC-0068处理LNCaP, PC3 和 BT474M1 细胞,抑制Akt底物PRAS40磷酸化,IC50分别为157 nM, 197 nM, 和208 nM。而且, GDC-0068选择性抑制细胞周期进展和Akt信号驱动的癌细胞活力, 包括肿瘤抑制基因PTEN缺陷,PIK3CA致癌基因突变, 和HER2扩增,在HER2+和Luminal 亚型中作用效果最强。[1-4]

体内研究

GDC-0068口服处理给药PC3前列腺移植瘤模型，诱导p-PRAS40下调。GDC-0068 处理BT474-Tr移植瘤,降低 pS6 和 peIF4G 水平,重新定位FOXO3a到细胞核,且诱导 HER3 和pERK的反馈上调。GDC-0068 处理多种移植瘤模型，具有有效抗癌活性，包括PTEN-缺陷的前列腺癌模型LNCaP 和 PC3, PIK3CA H1047R 突变的乳腺癌模型 KPL-4, 和 MCF7-neo/HER2肿瘤模型。[1-4]

动物实验

Animal Models: 携带LNCaP, PC3, KPL-4, 或MCF7移植瘤的雌性裸鼠

Formulation: 在0.5% 甲基纤维素/0.2% Tween-80中配制

Dosages: ~100 mg/kg/day

Administration: 口服处理

(Only for Reference)

参考文献

[1] Lin K. Cancer Res, 2011, 71(8 Supplement), abstract DDT02-01.

[2] James F. Blake. 2011.

[3] Tabernero J, et al. Ann Oncol, 2011, 22(suppl 3), abstract IL33.

[4] Heidi M. Savage, et al. Cancer Res, 2012, 72(8 Supplement), 966.

[5] Roel Funke, et al. American Society of Clinical Oncology (AS