产品描述

NU7441 (KU-57788)是一种高度有效的，选择性DNA-PK抑制剂，在无细胞试验中IC50为14 nM，也会抑制PI3K，IC50为5 μM。它可降低NHEJ的频率，而增强Cas9介导DNA剪接后发生的同源重组修复率。

靶点（IC50 & Targe）

ATM,>100μM

ATR,>100μM DNA-PK,13 nM (cell free) mTOR,1.7μM PI3K,5μM 体外研究 NU7441抑制DNA依赖性蛋白激酶 (DNA-PK) 比抑制其他PI3K相关激酶 (PIKK)家族成员选择性高，IC50 为14 nM。[1] 电离辐射诱导或Etoposide诱导 DNA 损伤后，1 μM NU7441提高γH2AX病灶的持久性。NU7441 浓度为 0.5 μM 或 1 μM时，作用于SW620 和 LoVo细胞，显著提高电离辐射，Etoposide, 和 Doxorubicin 诱导的G2-M累积增多。[2] NU7441浓度为1 μM时，引起 Doxorubicin和电离辐射诱导的DNA双链断裂的持久性，也稍微降低同源重组活性 DNA-PK充足的 M059-Fus-1和 DNA-PK缺陷的 M059 J人类肿瘤细胞。[3] NU7441浓度为 10 μM 时，作用于缺乏和表达polη的细胞，抑制UV诱导 RPA p34过度磷酸化。[4] NU7441 浓度为1 μM时，作用于慢性淋巴细胞性白血病细胞。提高Fludarabine诱导的γH2AX病灶水平，也相应地降低Fludarabine诱导的细胞死亡。[5] NU7441浓度为 1 μM时，作用于慢性淋巴细胞性白血病细胞，抑制Mitoxantrone诱导的DNA-PKcs自磷酸化和修复。[6]它可降低NHEJ的频率，而增强Cas9介导DNA剪接后发生的同源重组修复率 [7]。 体内研究 NU7441按 10 mg/kg剂量腹腔注射处理携带SW620移植瘤的小鼠，按无毒剂量处理至少4小时，然后提高 Etoposide诱导的肿瘤生长延迟2倍。 [2] 细胞实验 Cell lines: SW620, LoVo, V3-YAC和 V3细胞 Concentrations: 0.5 μM或 1 μM Incubation Time: 17 小时 Method:通过克隆实验测定NU7441，Etoposide, Doxorubicin, 和电离辐射作用于SW620, LoVo, V3,和 V3-YAC细胞存活的效果。在有或无 NU7441(0.5 或 1.0 μM)存在时，使用Etoposide 或Doxorubicin处理6孔板或6-cm盘中指数生长的细胞16小时。放射增敏研究中， NU7441加到细胞中，1小时后，使用辐射处理。使用γ-射线 (3.1 Gy/min 137Cesium)处理V3和V3-YAC 细胞。使用可用设备，使用X-射线 (2.9 Gy/min at 230 kV, 10 mA) 处理SW620 和 LoVo 细胞。辐射处理后，在有或无NU7441存在时，细胞再温育16小时。胰蛋白酶消化，收集细胞，计数，然后按每盘 100 到105 的密度接种在10-cm 直径的Petri盘中， 盘中含无药物培养基，用于形成集落。使用结晶紫对集落进行染色，10 到 14天后，使用自动集落计数器计数。 (Only for Reference) 动物实验 Animal Models: 携带 SW620移植瘤的雌性裸鼠 Formulation: 无菌 0.9% NaCl溶液 Dosages: 10 mg/kg Administration: 腹腔注射 (Only for Reference) 参考文献 [1] Leahy JJ, et al. Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14(24), 6083-6087. [2] Zhao Y, et al. Cancer Res, 2006 , 66(10), 5354-5362. [3] Tavecchio M, et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2012, 69(1), 155-164. [4] Cruet-Hennequart S, et al. DNA Repair (Amst), 2006, 5(4), 491-504. [5] Willmore E, et al. Clin Cancer Res, 2008, 14(12), 3984-3992. [6] Elliott SL, et al. Br J Haematol, 2011, 152(1), 61-71. [7] Robert F, et al. Genome Med. 2015, 7:93.