产品描述

Fosbretabulin (Combretastatin A4 Phosphate (CA4P)) Disodium是水溶性的Combretastatin A4 (CA4)前药，CA4靶向作用于microtubule从而与β-微管蛋白结合，无细胞试验中Kd为0.4 μM。Fosbretabulin Disodium抑制微管蛋白聚合，IC50为2.4 μM，也会干扰肿瘤血管。Phase 3。

靶点（IC50 & Targe）

Tubulin,2.4μM

体外研究

Fosbretabulin disodium (Combretastatin A-4 phosphate disodium, CA4P disodium)是 Combretastatin A4 (CA4)的水溶性前体药物, 靶向作用于microtubule，最初是从非洲树Combretum caffrum中分离得到的。CA4是微管蛋白结合剂，结合或靠近到β-微管蛋白的秋水仙素结合位点(Kd= 0.40 μM)，抑制微管蛋白装配，IC50为2.4 μM。[1]CA4对增殖的内皮细胞而非休眠的内皮细胞具有细胞毒性，对肿瘤血管具有强效的，选择性的毒性。[2]CA4P（1 mM，30分钟）破坏内皮细胞微管骨架，并介导内皮细胞的形态变化。CA4P刺激肌动蛋白应力纤维的形成和膜出泡，且通过Rho/ Rho激酶提高单层通透性。[3]CA4P提高内皮细胞通透性，主要通过干VE-cadherin/β-catenin/Akt信号通路，而抑制内皮细胞迁移和毛细管形成，从而导致快速的血管性虚脱和肿瘤坏死。[4]

Cell Data

体内研究

CA4P按10％的最大耐受剂量（MTD）单独给药处理实验性肿瘤模型，导致快速的，广泛的，不可逆的血管关闭。CA4P 处理6小时后，血管容积下降93%。[2]CA4P按100 mg/kg剂量处理6小时后，肿瘤血降低约100倍，脾中降低约7倍。[5]

激酶实验

微管蛋白装配-拆卸:从微管分离的微管蛋白的组装在350nm下通过分光光度法进行，且利用浊度增加，这是与微管形成相关。温度从10°C提升到35°C组装开始。药物促进光吸收。药物溶解于DMSO(<4%)，从而不影响对照组装。

细胞实验

Cell lines: HUVECs

Concentrations: ~50 nM

Incubation Time: 12-48小时

Method:增殖实验中，FBS在X-VIVO培养基中稀释到最低浓度（1%），以便使内皮细胞有足够的生存能力。分离后，细胞按2×104HUVECs浓度接种到24孔板中，粘附过夜，在有或无细胞因子(5 ng/ml FGF-2 或 5 ng/ml VEGF-A)的情况下继续培养。添加0-50 nMCA4P。温育12，24，36，和48小时后，使用胰蛋白酶/ EDTA分离细胞，通过台酚蓝染色排除法进行手工计数。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 含移植瘤的BD9大鼠

Formulation: 含有几滴5% Na2CO3的0.9％的生理盐水

Dosages: 100 mg/kg, 3 ml/kg

Administration: 腹腔注射

(Only for Reference)

参考文献

[1] Woods JA, et al. Br J Cancer 1995, 71(4), 705-711.

[2] Dark GG, et al. Cancer Res 1997, 57(10), 1829-1834.

[3] Kathou C, et al. Blood, 2002, 99(6), 2060-2069.

[4] Vincent L, et al. J Clin Invest, 2005, 115(11), 2992-3006.

[5] Tozer GM, et al. Cancer Res, 1999, 59(7), 1626-1634.