产品描述

AG-1478 (Tyrphostin AG-1478)是一种选择性EGFR抑制剂，在无细胞试验中IC50为3 nM，对HER2-Neu，PDGFR，Trk，Bcr-Abl和InsR几乎没有作用活性。

靶点（IC50 & Targe）

EGFR,3nM

HER2,>100μM

PDGFR,>100μM

体外研究

AG-1478作用于ErbB2和PDGFR 的选择性较差，IC50为>100 μM。[1]与表达内源性wt EGFR或过表达外源性wt EGFR的细胞(IC50分别为34.6 μM和48.4 μM)相比，AG-1478优先抑制表达ΔEGFR的U87MG细胞，IC50为8.7 μM，并且抑制DNA合成，IC50分别为4.6 μM，19.67 μM，和35.2 μM。与内源性或过表达的外源性wt EGFR 相比，AG-1478也会优先抑制酪氨酸激酶活性和ΔEGFR的自身磷酸化。[2] 在VSMC 中，AG-1478 (0.25 μM)废止Ang II，Ca2+离子载体以及EGF诱导的MAPK活化，但是不影响佛波酯或血小板源生长因子-BB诱导的MAPK活化。[3] AG-1478抑制EGF诱导的BaF/ERX和LIM1215细胞中有丝分裂，IC50分别为0.07 μM 和 0.2 μM。[6] AG1478能够抑制ATP-结合盒(ABC)转运蛋白的功能，比如ABCB1和ABCG2，对ABCG2具有明显的作用。[7]

体内研究

AG-1478给药阻断肿瘤位点的EGFR磷酸化，并抑制过表达wt EGFR 的A431异种移植物和表达de2-7 EGFR的胶质瘤异种移植物的生长。甚至不足治疗剂量的AG-1478也能够显著增强细胞毒性药物的效能，结合AG-1478和temozolomide对人胶质瘤异种移植物表现出协同的抗肿瘤活性。AG-1478结合抗-EGFR抗体(mAb 806)对过表达EGFR的肿瘤异种移植物表现出额外的，在某些情况下协同的抗肿瘤活性。[4] AG-1478 (0.4 mg)结合单剂量25 μCi 90Y-CHX-A''-DTPA-hu3S193，与单独药物相比，会使疗效显著增强。[5]

细胞实验

Cell lines: U87MG

Concentrations: 溶解于DMSO，终浓度为~100 μM

Incubation Time: 72小时

Method: 将细胞在96孔板中不同浓度的AG-1478下暴露72小时。AG-1478对细胞生长的作用使用Alamar Blue实验检测。将20μL等份Alamar Blue加入到每孔中，其吸光度使用Spectromax Scanning Micro酶标仪测定。AG-1478的作用表示为生长抑制的百分比，使用未处理细胞作为对照组(0% 抑制)。细胞内DNA合成使用[3H] 胸苷整合法测定。

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动物实验

Animal Models: 皮下移植 A431 或 U87MG.Δ2-7 肿瘤细胞的雌性 BALB/c nu/nu 小鼠

Formulation: 在100 mM Captisol中溶解

Dosages: ~1 mg/kg

Administration: 每周腹腔注射3次

(Only for Reference)

参考文献

[1] Levitzki A, et al. Science, 1995, 267(5205), 1782-1788.

[2] Han Y, et al. Cancer Res, 1996, 56(17), 3859-3861.

[3] Eguchi S, et al. J Biol Chem, 1998, 273(15), 8890-8896.

[4] Johns TG, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100(26), 15871-15876.

[5] Lee FT, et al. Clin Cancer Res, 2005, 11(19 Pt 2), 7080s-7086s.

[6] Ellis AG, et al. Biochem Pharmacol, 2006, 71(10), 1422-1434.

[7] Shi Z, et al. Biochem Pharmacol, 2009, 77(5), 781-793.

[8] Shi Z, et al. Oncol Rep, 2009, 21(2), 483-489.

[9] Takai N, et al. Mol Med Report, 2010, 3(3), 479-484.